AA je v lidském těle metabolizována řadou enzymů. Zejména se jedná o NAD(P)H:chinonoxidoreduktasu a dva další enzymy, cytochromy P450 (CYP) podrodiny 1A, CYP1A1 a CYP1A2. Oba tyto cytochromy P450 mohou AA buď demethylovat, a tím ji detoxikovat, nebo naopak redukovat, čímž ji aktivují. Aktivovaná AA se váže na DNA a vede ke specifické mutaci v genu pro tumorový supresor p53, ve kterém dochází k záměně AT-TA. Tento proces je také pravděpodobný molekulární mechanizmus karcinogenního působení AA.
Vědci z Univerzity Karlovy v čele s prof. Stiborovou se zabývají výzkumem AA již dlouhá léta a patří v tomto směru ke světové špičce. Tentokrát se zaměřili na výzkum aktivační redukce a demethylační detoxikace AA s cílem prokázat, proč někteří pacienti reagují na příjem AA rozvojem nádorového bujení a jiní ne. Jako model si pro své studium zvolili humanizované myší linie, které měly myší geny pro cytochromy CYP1A1 a 1A2 nahrazeny geny lidskými. Většina prací týkajících se AA byla dosud prováděna in vitro, použití zvířecího modelu pro studium tedy nabídlo unikátní úhel pohledu na studovanou problematiku. Studie dále zahrnovala myší i lidské hepatické mikrosomy. Jedná se o subcelulární frakci jaterních buněk obsahující endoplazmatické retikulum, které je bohaté na enzymy aktivní v metabolizmu farmak. Studie potvrdila, že lidské CYP1A1 a 1A2 jsou zodpovědné jak za redukční aktivaci AA za tvorby jejich aduktů s DNA, tak i za oxidační detoxikaci AA v myším těle i v mikrosomech. Každý ze zúčastněných enzymů vykazuje genetický polymorfizmus, což může být zásadní důvod různé individuální citlivosti lidských jedinců k AA. V lidských játrech se nachází přibližně stokrát víc CYP1A2 než CYP1A1, navíc v lidské populaci existuje až šedesátinásobný rozdíl v množství tohoto enzymu (CYP1A2). Z těchto skutečností vyplývá jeho významná úloha ve vývoji nádorových procesů vyvolaných AA. Výsledky navíc naznačují, že kromě určité úrovně enzymové exprese, má na vznik karcinomu vliv obsah kyslíku v tkáních. Při nedostatku kyslíku je AA přednostně redukována na toxický metabolit, zatímco za přítomnosti kyslíku je efektivně detoxikována.
Klára Kazdová
Připraveno podle:
Stiborová M. a kol. (2012): Bioactivation versus detoxication of the urothelial carcinogen aristolochic acid I by human cytochrome P450 1A1 and 1A2. Toxicol. Sci. 125: 345-358.